Nukleosidová chemie v ÚOCHB – ohlédnutí do historie
Článek je věnován 70. výročí založení Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR v Praze
DOI:
https://doi.org/10.54779/chl20240311Klíčová slova:
6-azauracil, 5-azacytidin, decitabin, antimetabolity, ʟ-nukleosidy, acyklické analogy, DHPA, acyklické nukleosidfosfonáty, cidofovir, adefovir, antivirotika, HIV, tenofovir, kombinovaná antiretrovirová terapie, antiparazitikaAbstrakt
Nucleoside chemistry has been developing at the Institute of Organic Chemistry and Biochemistry (IOCB) since 1957 thanks to the foresight of its first director František Šorm. This new area, targeted especially to oligonucleotide synthesis, earned soon an excellent reputation. At that time IOCB was one of only four institutions in the world successful in oligonucleotide synthesis. First successes in the field of chemically modified nucleosides were syntheses of 6-azauridine as antileukemic agent, 6‑azauridine triacetate investigated as antipsoriatic drug (Riboazauracil) and especially 5‑azacytosine nucleosides, i.e., 5-azacytidine and 2′-deoxy-5-azacytidine (decitabine) synthesized in early 1960s by Alois Pískala. Both compounds are antileukemic agents working on the epigenetic principle as inhibitors of DNA methylations. At present, they are clinically used for the treatment of myelodysplastic syndromes and other haematological malignancies, marketed under the names Vidaza® (5-azacytidine, approved 2004) and Dacogen® (5‑aza-2′-deoxycytidine, 2006). Remarkable synthetic achievements are connected with the personality of Antonín Holý including syntheses of ʟ-nucleosides or acyclic nucleoside analogues, compounds having a sugar furanose ring replaced by a (poly)hydroxylic carbon chain. Many of them were found effective antivirals. One of them, 9-(S)-[(2,3-dihydroxypropyl)]adenine entered to clinical practice as antiherpetic drug Duvira gel. However, it was the development of acyclic nucleoside phosphonates (ANPs), first reported by Holý and De Clercq in 1986, that became a real milestone. During next three decades a number of biologically active ANPs were identified as antivirals, cytostatics, immunomodulators and antiparasitics. Three of them reached the stage of clinical practice as successful antivirals: cidofovir for the treatment of cytomegalovirus retinitis in AIDS patients, tenofovir for the treatment and prevention of HIV (later approved also for the treatment of hepatitis B), and adefovir for the treatment of hepatitis B. Tenofovir in the form of prodrugs is mostly used as a part of several combined anti-HIV therapeutics containing various anti-HIV drugs in all-in-one pill and is currently the most successful anti-HIV drug available.
Nukleosidová chemie se v ÚOCHB rozvíjela od roku 1957 díky předvídavosti jeho prvního ředitele Františka Šorma. Tento nový obor, z počátku cílený hlavně na syntézu oligonukleotidů, si brzy vydobyl skvělou reputaci. ÚOCHB byl v té době jedním z pouhých čtyř pracovišť na světě úspěšných v syntéze oligonukleotidů. Prvními úspěchy v syntézách chemicky modifikovaných nukleosidů byly syntézy 6-azauridinu jako antileukemika, 6-azauridin-triacetátu jakožto léčiva proti lupénce (Riboazauracil) a zejména 5-azacytosinových nukleosidů 5-azacytidinu a 2′-deoxy-5-azacytidinu (decitabinu), které byly syntetizovány na počátku 60. let Aloisem Pískalou. Obě sloučeniny jsou antileukemické látky fungující na epigenetickém principu jako inhibitory DNA methylací. V současné době se klinicky používají k léčbě myelodysplastických syndromů a dalších hematologických malignit a jsou prodávány pod obchodními názvy Vidaza® (5‑azacytidin, schválen 2004) a Dacogen® (5-aza-2′-deoxycytidin, schválen 2006). Významné syntetické úspěchy jsou spjaty s osobností Antonína Holého včetně syntéz ʟ-nukleosidů a acyklických nukleosidových analogů, tj. látek, v nichž je cukerný furanosový kruh nahrazen (poly)hydroxylovaným acyklickým řetězcem. Mnohé byly shledány účinnými antivirotiky a jeden z nich, 9-(S)-[(2,3-dihydroxypropyl)]adenin, dokonce vstoupil do klinické praxe jako antiherpetické léčivo Duvira gel. Skutečným milníkem se stal vývoj acyklických nukleosidfosfonátů (ANP), poprvé publikovaných Holým a De Clercqem v roce 1986. V průběhu příštích tří dekád bylo identifikováno ohromné množství biologicky aktivních ANP jako antivirotik, cytostatik, imunomodulátorů a antiparazitik. Tři z nich se dostaly do klinické praxe jako úspěšná antivirotika: cidofovir pro léčbu cytomegalovirové retinitidy u pacientů s AIDS, tenofovir pro léčbu a prevenci HIV a později schválen též pro léčbu hepatitidy B a adefovir taktéž pro léčbu hepatitidy B. Tenofovir je ve formě proléčiv nyní nejvíce používán jako součást kombinovaných anti-HIV preparátů obsahujících v jedné tabletě několik různých anti-HIV léčiv současně a stal se nejúspěšnějším a nejpoužívanějším anti-HIV léčivem vůbec.